化疗所致血小板减少（CIT）的治疗进展

1 概述

1.1 概念 化疗诱导的血小板减少症(CIT)是癌症治疗的常见并发症[1]。血小板减少症是一种异常低的血小板计数，是骨髓抑制化疗潜在的严重且昂贵的并发症。化疗诱导的血小板减少症（chemotherapy induced thrombocytopenia，CIT）是指肿瘤化疗药物对骨髓巨核细胞产生抑制作用，导致的外周血中血小板计数低于100×109/L[2]， 可使手术复杂化，导致化疗剂量延迟、剂量减少或停药，这可能导致患者预后不佳，以及增加了严重出血事件的可能性[3]。

1.2 CIT发生机制 CIT的发病机制包含多个方面，主要包括血小板生成的减少、血小板破坏增加以及血小板分布的异常。 1）血小板生成减少：化疗药物可对血小板生成各个环节产生影响，包括限制造血干细胞和巨核系祖细胞增殖，使巨核细胞生成减少，从而抑制巨核细胞生成和血小板释放的功能等，使血小板减少[4] ，常见的药物如吉西他宾参与巨核细胞发育和血小板生成的全过程[5] 2）血小板破坏增加：化疗药物可导致药源性的免疫性血小板减少症。既往报道反复应用奥沙利铂可诱导并维持免疫反应，从而导致免疫性血小板减少症[6] 。患者血液中可检测到血小板抗体，导致血小板破坏增多。临床表现为突发的、孤立的血小板下降，常见于奥沙利铂累积剂量>850 mg/m2后发生；3）血小板分布异常：化疗药物可导致肝窦损伤，肝窦内皮细胞受损并脱落，可引起肝窦阻塞综合征，引起门脉高压和脾功能亢进，使血小板在脾内滞留和破坏增加，进而引起外周血血小板计数下降。此类情况多表现为血小板计数持续下降，患者可合并脾肿大和门脉高压等并发症[7]。

1.3 CIT的诊断 CIT的临床诊断标准包含以下要点：1）外周血中的血小板计<100×109/L；2）发病前有明确应用可能引起血小板减少的化疗药物，且在停药后血小板减少症状逐渐减轻或恢复至正常；3）排除了其他可导致血小板减少的原因，如感染、急性白血病、再生障碍性贫血、脾功能亢进、放射病、自身免疫性血小板减少性紫癜、肿瘤的骨髓侵犯等；4）未使用可能引起血小板减少的非化疗药物，如磺胺类药物、肝素等；5）排除由于乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA）作为检测样本抗凝剂所致的假性血小板减少；6）患者伴或不伴出血倾向，如皮肤瘀点、红斑或鼻衄，甚至内脏出血；7）再次使用该化疗药后血小板减少症再现[2]。

1.4 CIT的分级 CIT是指在化疗周期中全血的血小板计数＜100*109/L，分级参照中国 CIT 专家诊疗共识( 2019 版)中血小板计数减少的分级标准[2]。具体CIT分级标准，见表1。

表1 CIT分级标准

1.5 CIT在不同肿瘤及化疗方案中的发生率

在接受细胞毒性化疗治疗的实体肿瘤患者中，约有5-10%的患者出现临床相关的血小板减少症，需要干预[8]。CIT的发生率在不同的治疗方案和不同的患者群体之间差异很大。它是由病人的年龄、癌症的类型和化疗方案的不同而存在差异。在肿瘤类型方面，乳腺癌和前列腺癌约占10%；大多数实体肿瘤类型(肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌和膀胱癌)的发病率在13 - 15%之间；黑色素瘤的发病率最高(21%)。另外，血小板减少症在血液学肿瘤患者中的发病率较高，多发性骨髓瘤(37%)和NHL(24%)[9]，这可能是因为正常hspc的生长和分化被阻断[10]，值得注意的是，这些患者中有许多在开始化疗前就患有血小板减少症。

在化疗方案的类型方面，铂类和吉西他宾的化疗方案中负担最重。调查显示，使用紫杉醇的患者患病率最低(8%)，其次是蒽环类(17%)和铂类(31%)，而吉西他宾的患病率最高(37%)[11]。

2 CIT治疗及处理方式

目前临床上处理CIT的措施主要是剂量延迟、剂量减少、血小板输注或使用促血小板生成药物[1]。

2.1化疗药物剂量调整 虽然尚不确定CIT特异性触发RDI剂量减少是否会导致不良结果，但多项研究已经证明，任何原因导致的RDI减少会导致患者更差的生存结果。一项研究显示，对于转移性乳腺癌患者，化疗剂量强度很重要，当环磷酰胺/甲氨蝶呤/5-氟尿嘧啶剂量强度降低50%时，血小板减少症发生率降低，但中位生存期也显著下降[12]。一般情况下，化疗是在血小板计数超过100x109/L时进行的，许多化疗方案和医生质疑血小板计数低于70x109/L，特别是低于50x109/L[13]。

2.2血小板输注 输注血小板为治疗重度血小板减少症的最迅速、最有效治疗方法，可有效降低大出血的风险和死亡率[14]。对于WHO 2级及以上出血症状者推荐输注血小板，有WHO 0-1级出血且血小板计数达到预防性输注指征的患者，也可输注血小板。对于成人白血病和多数实体瘤患者，当血小板≤ 10×109/L时，需预防性输注血小板，尤其是患有白血病、膀胱癌、黑色素瘤和结直肠肿瘤等高出血风险的肿瘤时。对于存在活动性出血的实体瘤，即使血小板计数超过10×109/Ｌ，也可预防性血小板输注。在进行颅脑手术时，要求血小板计数≥100×109/Ｌ；如凝血能正常，专家组推荐血小板计数40-50×109/Ｌ以上时，可实施侵入性操作或手术。对于骨穿活检和导管拔除术，建议血小板计数≥20×109/L时可进行[2]。需要注意的输注的血小板消耗迅速，维持时间较短。可能增加血液传播的感染性疾病风险，并可能发生一些并发症，如产生血小板抗体造成无效输注或输注后的免疫反应。

2.3 重组人白介素-11（rhIL-11）rhIL-11是最早被发现并用于治疗 CIT 的促血小板生成药物，由人类骨髓成纤维细胞及间质细胞分泌产生，可提高外周血血小板、网织红细胞和白细胞数量。建议用于实体瘤、非髓性白血病化疗后Ⅲ、Ⅳ度血小板减少症的治疗；实体瘤及非髓性白血病患者，前一疗程化疗后发生Ⅲ／Ⅳ度血小板减少症 （即血小板≤50×109/L）者，下一疗程化疗前使用。专家共识推荐治疗实体瘤化疗所致血小板减少症，对于不符合血小板输注指征的血小板减少患者，实体瘤患者应在血小板25×109/L-75×109/L时应用[15]。目前认为化疗后6-24h即可开始应用促血小板生成药物，rhIL-11 推荐剂量为 50μg/kg，皮下注射，每天1次，连用7-14天，直至血小板计数≥100×109 /L，或至血小板绝对值较基线提高50×109 /L 时停药[16]。美国FDA批准该药物用于化疗预防血小板减少症[17]，研究显示重组白介素-11可将化疗后患者血小板输注需求从96%降低到70%。多项研究表明，使用rhIL-11可以显著降低肿瘤患者放化疗后血小板减少症的发生率，缩短血小板恢复的时间，可按时完成下一周期化疗时间[16]。但是它也有显著的副作用，可能会产生一些不良的心血管事件，最显著的是心血管事件，如心悸、呼吸困难、水肿和头痛等[18]。但大多数为轻至中度，停药后均能迅速消退，患者可耐受。

2.4 血小板生成素 rhTPO是调节巨核细胞成熟的主要因子，类似于内源性血小板生成素，通过与特异性受体c－Mpl 结合，刺激巨核细胞生长、分化及分裂产生血小板，诱导巨核细胞的成熟分化，且能改善造血微环境以促进巨核细胞的产生和血小板的形成[19]，增加体内血小板计数并维持血小板的正常功能。使用基因重组技术获得的高纯度重组人血小板生成素( rhTPO)，目前被广泛运用于 CIT 的治疗。在一项对58名接受大剂量阿糖胞苷治疗的淋巴瘤患者的研究中，对两种不同形式的预防性rhTPO进行了前瞻性评估，化疗前接受rhTPO治疗的患者4级血小板减少的可能性更低(26.9% vs. 48.1%)，4级血小板减少的持续时间更短(0.58天vs. 1.23天)，需要的输血更少(13.5% vs. 25%)[20]。韩晶[21]等研究也同样证明明确高剂量 rhTPO 在化疗相关性血小板减少症的预防方面具有较好的临床效果，且不增加不良反应。戴霁菲[22]等研究显示在急性白血病化疗后血小板减少患者的治疗中，与 rhIL-11 比较，rhTPO 能明显缩短患者血小板处于极低水平状态以及升至正常的时间，使患者处在高风险的时间尽可能缩短。虽然rhTPO在国内被批准用于CIT，但上述研究表明，随着治疗血小板计数略有增加，但很难从已发表的数据中评估是否有任何临床终点，如RDI、缓解率、出血或生存受到影响。

2.5血小板生成素感受器激动剂  TPO 受体激动剂通过与 TPO 结合，产生血小板生成素相同效应以促进巨核细胞生成血小板。最近，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network)支持使用TPO-RA，尤其是罗米司洛汀来治疗CIT[23]。建议在血小板计数为30-50x109/L时开始TPO-RA，而在血小板计数恢复到50-100x109 /L时停止TPO-RA。

2.5.1罗米司洛汀 Romiplostim是一种融合蛋白，由人IgG1抗体的Fc区和14个氨基酸序列组成，并与血小板生成素受体c-mpl的胞外结构域结合。早期的研究表明[24]，罗米倍斯汀可安全有效地提高不同肿瘤类型和不同化疗方案诱导的CIT患者的血小板计数，部分患者可维持适当的血小板数多年。一项[25]在21例实体瘤患者持续使用罗米倍司汀治疗中，研究者分析了罗米司洛汀对血小板计数、绝对中性粒细胞计数和血红蛋白的影响，以及对正在进行的化疗的影响，结果显示，罗米司洛汀可有效防止因CIT导致的化疗剂量强度降低，20例(70%)可分析的患者中有14例未发生CIT, 4例患者因CIT发生单次化疗剂量延迟，2例患者需要减少化疗剂量。血小板计数在扩展分析的整个过程中都保持不变。另外在一项173例CIT患者（153例实体瘤，20例淋巴瘤或骨髓瘤）大规模的观察研究中，其中170例（98%）的患者可继续接受化疗，79%避免化疗剂量减少/治疗延迟，89%避免血小板输注。表明罗米洛司汀对实体瘤患者有效。在研究中发现对于有骨髓肿瘤浸润、既往盆腔放疗和替莫唑胺治疗引起的血小板减少罗米洛司汀无反应。但也有研究显示对于于患有胶质母细胞瘤和血小板减少症的患者，罗米倍斯汀对于替莫唑胺诱导的血小板减少症的二级预防是有效的[26]。总之，罗米洛司汀对大多数实体瘤患者的CIT是安全有效的。

2.5.2艾曲波帕 艾曲泊帕也是一种口服 TPO 受体激动剂，与受体的跨膜部分结合，能持续活化 TPO受体。一项Ⅰ期临床试验中[27]，26名胰腺癌患者接受吉西他宾单药治疗、吉西他宾联合顺铂治疗或吉西他滨联合卡铂治疗，通过随机分配给化疗前后5天每日100 mg或使用安慰剂，比例为3:1，使用艾曲波帕治疗的患者的平均血小板最低点相当高，14%的患者经历化疗剂量减少或治疗延迟，显著低于对照组的50%。本研究的结果还需要在II期临床试验中进一步验证。最近的一项II期临床研究中[27]涉及75名实体肿瘤患者，接受吉西他宾单药治疗或吉西他滨联合顺铂/卡铂治疗的实体肿瘤患者在化疗开始前后的5天内，以2:1的比例随机分为艾曲波帕100 mg (n = 52)或安慰剂(n = 23)。在接受联合化疗的患者中，艾曲波帕从血小板最低点恢复的平均时间为8天，而安慰剂为15天。艾曲波帕治疗缩短了接受基于吉西他宾化疗的患者从血小板最低点恢复的时间，并减少了因血小板减少症而导致的剂量延迟/减少。

2.5.3阿伐曲波帕 阿伐曲泊帕是新一代口服 TPO 受体激动剂药物。在一项双盲、安慰剂对照的III期前瞻性研究，评估了阿伐曲波帕在接受化疗的卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌或膀胱癌CIT相关的患者中的安全性和有效性。初步的研究结果表明阿伐曲波帕未能达到预防血小板输注、化疗剂量调整或治疗延迟。但是试验组血小板计数明显高于安慰剂组，另外，此研究将既往发生过CIT的患者排除在外，有一定的局限性[28]。

2.5.4海曲波帕 海曲泊帕类似rhTPO激活mpl受体的3条主要信号通路：JAK/STAT、PI3K/AKT 和 ERK1/2，结合部位在受体的跨膜区。CIT的研究正在中国进行，海曲泊帕乙醇胺片目前在CIT领域尚无数据公布，但目前正在进行的研究是（NCT03976882）一项随机、双盲、安慰剂对照、开放标签扩展的多中心研究，用来评估海曲波帕治疗化疗诱导的恶性肿瘤患者血小板减少症的有效性和安全性。

3 讨论与展望

CIT是肿瘤化疗的常见并发症，其发生率随化疗方案的不同而不同。肿瘤患者血小板减少不仅导致外周血血小板减少，而且延长化疗治疗的周期，降低化疗治疗效果，同时严重的 CIT 可引起自发性出血危及患者生命。

血小板输注是治疗CIT患者出血的主要方法，血小板输注起效快效，但其作用时间较短，使用还受到多重因素限制。减少化疗剂量或频率是CIT治疗的主要方式，但可能会影响RDI和治疗效果。rhTPO和TPO-RA增加了大多数患者的治疗前和最低血小板计数，但在RDI、肿瘤反应、输血需求、出血或生存方面的有益作用尚未得到充分证实，有待于进一步研究。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突。

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